좌표 확인하기

locate_areas는 구역을 고르면 그 구역의 각 꼭짓점의 좌표를 반환해줍니다. 한 페이지에 하나의 구역 설정을 할 수 있습니다.

# 실행 후 영역 드래그 -> 좌표 반환
locate_areas(f)

테이블 바로 추출하기

좌표 없이 바로 드래그를 하고 싶으시다면 extract_areas로 구역을 정하면 바로 그 테이블을 반환합니다. 마찬가지로 한 페이지에 하나의 구역 설정을 할 수 있습니다.

# 실행 후 영역 드래그 -> 테이블 반환
extract_areas(f)

RCT, RWD, 그리고 관찰 연구

의학 연구에서 특정 치료법이나 요인의 인과관계를 규명하는 가장 강력한 표준 방법은 무작위 대조 시험(Randomized Controlled Trial, RCT)입니다. RCT는 연구 대상을 무작위로 치료군과 대조군에 배정하여 두 집단 간의 편향을 최소화합니다.

하지만 RCT 가 항상 수행 가능한 것은 아닙니다. 비용과 시간의 문제도 있고, 윤리적인 문제도 베재할 수 없습니다. 예를 들어 담배와 같은 유해한 요인을 강제로 노출시킬 수 없습니다. 또한 엄격하게 통제된 환경에서 진행되기 때문에 현실의 다양한 환자들에게 동일하게 적용되기 어렵다는는 한계도 있습니다.

이런 경우에 실제 임상 데이터(Real-World Data, RWD)가 쓰입니다. RWD는 건강보험심사평가원 데이터, 국민건강보험공단 데이터 등 실제 진료 환경에서 수집된 방대한 데이터를 의미합니다.

이러한 RWD를 활용하는 대표적인 연구 방법이 바로 관찰 연구(Observational Study)이며, 코호트 연구(Cohort Study)는 그 핵심 방법론 중 하나입니다.

Cohort Study 란?

코호트 연구(Cohort Study)는 특정 요인에 노출된 집단(exposed group)과 노출되지 않은 집단(unexposed group)을 시간의 흐름에 따라 추적하며 특정 질병이나 결과(outcome)의 발생률을 비교하는 관찰 연구 방법입니다.

잘 설계된 코호트 연구는 강력한 결과를 제공할 수 있습니다. 코호트 연구에서는 먼저 특정 노출이나 사건을 기준으로 질병이나 결과가 없는 연구 집단을 식별합니다. 그리고 이들을 시간의 흐름에 따라 추적하며 관심 있는 질병이나 결과가 발생할 때까지 관찰합니다. 이처럼 노출이 결과보다 먼저 식별되기 때문에, 코호트 연구는 인과성을 평가할 수 있는 시간적 기준을 가지며, 관찰 연구 중에서는 강력한 과학적 증거를 제공합니다.

Cohort vs. Case-Control

관찰 연구에는 코호트 연구 외에도 환자-대조군 연구(Case-Control Study)가 있습니다. 두 연구는 RWD를 사용한다는 공통점이 있지만, 연구의 시작점과 방향이 정반대입니다.

Cohort Study 는 어떻게 진행되는가?

일반적으로 코호트 연구는 다음과 같은 단계로 진행됩니다.

1. 연구 질문 설정: 명확한 가설을 설정합니다. (예: “A 약물 복용이 B 질병 발생 위험을 낮추는가?”)
2. 연구 집단 선정:
   • 치료군/노출군 (Treatment/Exposed Group): A 약물을 복용한 사람
   • 대조군/비노출군 (Control/Unexposed Group): A 약물을 복용하지 않은 사람
3. Index Date 정의: 연구의 ’시작일’을 정의합니다. 이는 결과가 발생하기 전이어야 하며, 두 집단 간의 추적 기간을 동일하게 설정하는 기준이 됩니다.
4. 추적 관찰 (Follow-up): 두 집단을 일정 기간 추적하며 B 질병 발생 여부를 관찰합니다.
5. 결과 분석: 두 집단의 B 질병 발생률을 비교하여 위험비(Hazard Ratio, Relative Risk 등)를 계산합니다.

이 글에서는 3번 단계의 Index Date를 정의하는 문제, 특히 대조군의 Index Date를 어떻게 설정해야 하는지에 초점을 맞춥니다.

Propensity Score Matching vs. Exact matching

코호트 연구에서 치료군과 대조군을 비교할 때 흔히 잘못 생각할 수 있는 부분 중 하나는 대조군이 치료군과 모든 점에서 달라야 한다고 생각하는 것입니다. (예: 치료군은 환자, 대조군은 ‘완벽하게 건강한 사람’)

오히려 그 반대입니다. 공정한 비교를 위해서는 대조군을 치료군과 최대한 비슷하게 설정하는 것이 중요합니다.

왜 그럴까요?

대조군 역시 ‘만약 상황이 달랐다면’ 치료군처럼 노출될 가능성이 잠재적으로 있었던 집단이어야 하기 때문입니다. 예를 들어 특정 항암제의 효과를 본다면, 대조군 역시 해당 암을 진단받았으나 그 약만 투여받지 않은 환자여야지, 암 자체가 없는 건강한 사람이면 비교가 어렵습니다.

이렇게 두 집단의 특성(나이, 성별, 기저질환 중증도 등)이 비슷해야, 우리가 관찰한 결과의 차이가 그 노출(치료) 요인 하나에서 비롯되었다고 주장할 수 있습니다. 비교할 유사 집단을 찾는 과정을 매칭(Matching)이라고 합니다.

• Exact Matching:

  나이, 성별 등 모든 매칭 변수의 값이 정확히 일치하는 대상을 1:1 또는 1:N으로 짝짓는 방법입니다. 직관적이지만 변수가 많아지면 매칭 대상을 찾기 어려워집니다.

• Propensity Score Matching (PSM):

  나이, 성별, 기저질환 등 수많은 변수를 사용하여 “그 사람이 치료(Treatment)를 받을 확률”을 하나의 점수(Propensity Score)로 계산합니다. 그 후, 점수가 비슷한 치료군과 대조군을 매칭합니다. 많은 변수를 하나의 차원으로 줄여 매칭 효율성을 높이는 강력한 방법입니다.

Treatment vs. Control Group: Index Date 설정

치료군(Treatment Group)은 보통 Index Date가 명확합니다. 질병을 처음 진단받은 날, 또는 특정 약을 처음 투여받은 날짜로 설정하면 됩니다.

하지만 대조군(Control Group)은 어떨까요?

만약 대조군이 ‘다른 질병’ 진단군이거나 ‘다른 약’ 투여군이라면 그 진단/투여 날짜를 Index Date로 사용하면 됩니다. 하지만 대조군이 해당 질병이 없거나 해당 약을 투여하지 않은 건강한 사람이라면 명확한 시작일이 없습니다. 이때 대조군의 Index Date를 어떻게 정해야 할까요? 이는 연구의 타당성에 매우 중요한 영향을 미칩니다.

여러 논문을 리뷰해본 결과 크게 3가지 방법이 주로 사용됩니다.

대조군 Index Date 설정 방법: 3가지 전략

MRMC 연구란?

MRMC (Multi-Reader, Multi-Case) 연구는 여러 명의 판독자(Multi-Reader)가 여러 개의 증례(Multi-Case)를 보고 진단 성능을 평가하는 연구 설계입니다.

예를 들어, 10명의 영상의학과 의사(판독자)가 100명의 환자(증례) 데이터를 A 방법(예: AI 없음)과 B 방법(예: AI 사용)으로 모두 판독하는 것입니다.

MRMC는 왜 분석이 까다로운가?

MRMC 연구의 목표는 “A 방법과 B 방법 중 어느 것이 더 우수한가?”를 통계적으로 검증하는 것입니다. 하지만 여기에는 여러 변동성(Variability) 요인이 복합적으로 얽혀있습니다.

1. 증례 변동성 (Case Variability): 어떤 증례의 환자 데이터는 진단이 쉽고, 어떤 데이터는 어렵습니다.
2. 독자 변동성 (Reader Variability): 어떤 판독자는 전반적으로 실력이 좋고, 어떤 판독자는 안 좋습니다.
3. 독자-처치 상호작용 (Reader-Treatment Interaction): 어떤 의사는 유독 A 방법(AI 없음)에 익숙하고, 다른 의사는 B 방법(AI 사용)에서만 성능이 크게 향상될 수 있습니다.

올바른 통계 분석은 이 모든 변동성 요인을 고려하여 “평균적으로 B 방법이 A 방법보다 우수하다”고 말할 수 있는지 검증해야 합니다.

MRMC 연구의 성능 평가

진단 성능을 평가하는 지표로 ROC AUC가 널리 쓰입니다. 하지만 이는 증례 당 “정상/비정상” 여부만 판단합니다. 이외에도 LROC, FROC, AFROC, JAFROC 등이 있습니다.

이 글은 ROC와 FROC의 한계를 짚고, AFROC와 JAFROC가 MRMC에서 어떻게 쓰이는지, 그리고 둘의 차이를 설명합니다.

ROC (Receiver Operating Characteristic)

ROC 분석은 병변 유무(검출) 성능을 평가합니다. 하지만 ROC는 병변의 위치(Localization)를 반영하지 못합니다.

이러한 ROC의 한계를 보완한 분석 곡선이 몇 가지 있습니다.

FROC (Free-Response ROC)

FROC는 병변의 개수에 제약을 두지 않고 평가를 진행한 곡선입니다. 즉, ROC와 다르게 병변 수가 0, 1, 2… 이 될 수 있습니다.

• x축: NLF (Non-lesion Localization Fraction) - 이미지당 평균 오탐(비병변 위치 표식) 수 [0, ]

  average number of false-positive localizations per image (FP marks per image)

• y축: LLF (Lesion Localization Fraction) -병변 단위 민감도 [0,1]

  proportion of lesions correctly localized (per-lesion sensitivity)

하지만 FROC의 x축은 상한이 없어 병변의 수에 따라 곡선 범위가 달라집니다.

결과적으로 AUC를 일관되게 정의하고 비교하기 어렵습니다.

AFROC (Alternative Free-Response ROC)

AFROC는 “Free-Response”라는 이름처럼, 한 증례(예: Mammography 이미지 한 장) 안에 여러 개의 병변이 있을 때, 그 병변의 위치까지 올바르게 찾아냈는지를 반영하는 성능 지표입니다.

AFROC는 FROC의 한계를 보완합니다. 마찬가지로 병변의 개수에 제약을 두지 않지만, x축을 다르게 정의하여 [0,1] 범위로 고정시킵니다.

• x축: FPF (False Positive Fraction) — 정상 이미지 중 임계값을 넘는 오탐이 하나라도 있는 비율 [0,1]

• y축: LLF (Lesion Localization Fraction) — 병변 단위 민감도 [0,1]

두 축이 모두 [0,1] 범위로 고정되므로 AUC 계산이 안정적이고 곡선 간 비교가 용이합니다.

AFROC 곡선의 AUC(곡선 아래 면적)를 FOM (Figure of Merit)이라고 부르며, 이것이 JAFROC 분석에서 사용할 핵심 성능 지표가 됩니다.

JAFROC: AFROC AUC + MRMC 추론 레이어

JAFROC는 AFROC와 동일한 곡선과 동일한 AUC(FOM)를 사용하되, Case-level Jackknife resampling와 OR/ORH형 MRMC분석을 결합해 아래를 제공합니다.

• 표준오차(SE), 신뢰구간(CI), 유의성 검정(p-value)
• 상관구조 반영: 같은 독자·다른 처치, 같은 처치·다른 독자, 서로 다른 독자·처치 등 공유 케이스로 인한 공분산 반영

JAFROC가 필요한 이유: 단순 AFROC의 3가지 한계

AFROC는 아래 3가지 변동성을 무시합니다.

1. 판독자 간 변동성 (Reader Variability)
   • 문제점: 어떤 의사는 전반적으로 성능이 높고(예: 항상 90점), 어떤 의사는 낮습니다(예: 항상 70점). 이 ’의사’라는 요인 자체가 거대한 변동성의 원천입니다.
2. 판독자-처치 간 상호작용 (Reader-Treatment Interaction)
   • 문제점: A 의사는 1번 처치(AI 없음)에 익숙해 80점을 받았지만, 2번 처치(AI 사용)에는 익숙하지 않아 75점을 받을 수 있습니다. 반면 B 의사는 1번 처치 70점, 2번 처치 85점을 받을 수 있습니다. 이처럼 ’특정 의사’와 ’특정 처치’가 만났을 때 발생하는 변동성을 반영해야 합니다.
3. 증례 유래 공분산 (Case-derived Covariance)
   • 문제점: MRMC 연구에서는 ‘같은 독자’가 ‘같은 증례(환자)’를 여러 처치(A, B)로 모두 판독합니다.
   • 만약 어떤 증례가 매우 어렵다면(데이터가 안 좋다면), 그 의사는 A 방법에서도 낮은 점수를, B 방법에서도 낮은 점수를 줄 것입니다.
   • 이처럼 “같은 증례”를 공유하기 때문에 발생하는 처치 간 점수(FOM)의 상관관계(공분산)를 반드시 고려해야 합니다.

JAFROC: 3가지 한계를 모두 해결하는 프레임워크

JAFROC는 이 모든 문제를 해결하기 위해 설계된 통계적 분석 프레임워크입니다.

JAFROC는 AFROC와 동일한 곡선, 동일한 AUC(FOM)를 사용한다는 점이 중요합니다. JAFROC는 그저 이 FOM 점수들을 통계적으로 올바르게 분석하는 ’방법론’의 이름입니다.

1. [Solution for 3] Case-level Jackknife 방식을 사용하여 증례 유래 공분산을 정확하게 추정합니다.
2. [Solution for 1, 2] OR/ORH 모델이라는 MRMC 통계 모델을 사용하여 독자 변동성과 독자-처치 상호작용을 모두 반영합니다.

JAFROC 작동 원리

JAFROC의 계산 과정은 다음과 같습니다.

R 코드를 이용한 실습

RJafroc 패키지를 설치하고 불러옵니다.

library(RJafroc)

패키지 안에 있는 dataset01을 불러옵니다.

# MRMC 샘플 데이터(2 처치, 5 독자, 185 증례)
data(dataset01)

UtilFigureOfMerit 함수를 사용하면 개별 FOM(즉, 판독자별 AFROC AUC)을 구할 수 있습니다. 아래는 각 처치(trtBT, trtDM) 별로 각 판독자(rdr)의 AUC 결과입니다.

# dataset01 (2 처치, 5 독자)의 개별 FOM 계산
UtilFigureOfMerit(
  dataset = dataset01,
  FOM = "AFROC"
)

           rdr1      rdr2      rdr3      rdr4      rdr5
trtBT 0.7591557 0.8375000 0.8131031 0.8071272 0.8277961
trtDM 0.6406798 0.7034539 0.7359101 0.7694079 0.6805921

마찬가지로 dataset01 을 불러와서 St 함수를 통해 JAFROC의 최종 F-검정(p-value)을 한 번에 보여줍니다.

# JAFROC MRMC 분석 수행
jafroc_result <- St(
  dataset = dataset01,
  FOM = "AFROC",
  method = "OR" 
)

# 분석 결과(ANOVA 테이블) 출력
# 이 결과에 우리가 찾던 F-검정, p-value가 포함됩니다.
print(jafroc_result)

$FOMs
$FOMs$foms
           rdr1      rdr2      rdr3      rdr4      rdr5
trtBT 0.7591557 0.8375000 0.8131031 0.8071272 0.8277961
trtDM 0.6406798 0.7034539 0.7359101 0.7694079 0.6805921

$FOMs$trtMeans
       Estimate
trtBT 0.8089364
trtDM 0.7060088

$FOMs$trtMeanDiffs
             Estimate
trtBT-trtDM 0.1029276


$ANOVA
$ANOVA$TRanova
            SS DF          MS
T  0.026485243  1 0.026485243
R  0.009461813  4 0.002365453
TR 0.004042448  4 0.001010612

$ANOVA$VarCom
         Estimates      Rhos
VarR  0.0006501141        NA
VarTR 0.0004842873        NA
Cov1  0.0002792523 0.2565054
Cov2  0.0005350491 0.4914658
Cov3  0.0002519457 0.2314231
Var   0.0010886803        NA

$ANOVA$IndividualTrt
      DF   msREachTrt   varEachTrt  cov2EachTrt
trtBT  4 0.0009175795 0.0009568316 0.0005106125
trtDM  4 0.0024584857 0.0012205289 0.0005594856

$ANOVA$IndividualRdr
     DF   msTEachRdr   varEachRdr  cov1EachRdr
rdr1  1 0.0070182667 0.0013828510 0.0001481347
rdr2  1 0.0089841721 0.0009578877 0.0003237347
rdr3  1 0.0029793783 0.0011344453 0.0003160499
rdr4  1 0.0007113727 0.0008835103 0.0002868516
rdr5  1 0.0108345011 0.0010847069 0.0003214908


$RRRC
$RRRC$FTests
                DF          MS    FStat           p
Treatment  1.00000 0.026485243 10.91667 0.003093432
Error     23.05254 0.002426129       NA          NA

$RRRC$ciDiffTrt
             Estimate     StdErr       DF        t       PrGTt    CILower
trtBT-trtDM 0.1029276 0.03115207 23.05254 3.304038 0.003093432 0.03849279
              CIUpper
trtBT-trtDM 0.1673625

$RRRC$ciAvgRdrEachTrt
       Estimate     StdErr       DF   CILower   CIUpper         Cov2
trtBT 0.8089364 0.02634632 57.22585 0.7561833 0.8616895 0.0005106125
trtDM 0.7060088 0.03242195 18.28189 0.6379680 0.7740496 0.0005594856

St 함수는 내부적으로

(1) 각 독자/처치별 FOM 계산 (2) Jackknife (3) OR/ORH 모델 적용

UtilFigureOfMerit 함수는 이 중 (1)번 단계, 즉 각 독자(Reader)와 처치(Treatment) 조합별 AFROC AUC (FOM) 값()을 직접 계산해서 보여줍니다.

UtilFigureOfMerit(dataset = dataset01, FOM = "AFROC")

           rdr1      rdr2      rdr3      rdr4      rdr5
trtBT 0.7591557 0.8375000 0.8131031 0.8071272 0.8277961
trtDM 0.6406798 0.7034539 0.7359101 0.7694079 0.6805921

jafroc_result$FOMs$foms

           rdr1      rdr2      rdr3      rdr4      rdr5
trtBT 0.7591557 0.8375000 0.8131031 0.8071272 0.8277961
trtDM 0.6406798 0.7034539 0.7359101 0.7694079 0.6805921

UtilFigureOfMerit 함수의 결과와 jafroc_result$FOMs$foms를 비교해보면 값이 똑같습니다. 이를 통해 JAFROC는 AFROC와 똑같은 AUC를 쓴다는 것을 알 수 있습니다.

jafroc_result$FOMs$trtMeans를 통해 전체 AUC는 독자별 AUC의 단순 평균이라는 사실도 알 수 있습니다. 아래 결과입니다.

jafroc_result$FOMs$trtMeans

       Estimate
trtBT 0.8089364
trtDM 0.7060088

jafroc_result$RRRC$FTests가 RRRC (Random Reader, Random Case) 분석 방법에 대한 F-검정 결과를 보여줍니다. 아래 결과입니다.

jafroc_result$RRRC$FTests

                DF          MS    FStat           p
Treatment  1.00000 0.026485243 10.91667 0.003093432
Error     23.05254 0.002426129       NA          NA

Treatment 행의 FStat (10.91667)와 p (0.003093432) 값이 바로 JAFROC 분석법으로 계산한 F-통계량과 p-value입니다.

jafroc_plot <- PlotEmpOpChrs(dataset01, 
              trts = list(1, 2),          # two treatments
              rdrs = list(1:5, 1:5),      # average over all readers for each treatment
              opChType = "AFROC")

jafroc_plot$Plot

마지막으로 PlotEmpOpChrs 함수를 사용하여 판독자 평균 AFROC 곡선을 그릴 수 있습니다. 위 곡선 2개는 각 trt별 판독자 평균 AFROC 곡선입니다.

trts = list(1, 2)와 rdrs = list(1:5, 1:5)를 지정하면

• 1번 처치에 대한 5명 독자의 평균 곡선

• 2번 처치에 대한 5명 독자의 평균 곡선

이렇게 총 2개의 곡선을 비교하여 볼 수 있습니다.

관련 함수들

calc_risk_score 함수는 coxph 모델을 기반으로 risk score를 구하는 함수 입니다. cindex_calc 함수는 Harrell’s C‑index을 구할때 사용되는 함수입니다. validation_report 함수는 원하는 결과값을 test와 validate을 비교할 수 있도록 ppt 형식으로 ROC 그래프를 그려주는 함수입니다.

library(survC)
library(survival)

set.seed(1234)
lung <- survival::lung
lung <- lung[complete.cases(lung[, c("time", "status", "age", "ph.ecog")]), ]

# Split into training and validation cohorts
split_ids <- sample(seq_len(nrow(lung)))
train_idx <- split_ids[1:110]
val_idx <- split_ids[111:200]

train_df <- lung[train_idx, ]
val_df <- lung[val_idx, ]

# Fit a simple Cox model on the training data
cox_fit <- survival::coxph(
  survival::Surv(time, status == 2) ~ age + ph.ecog,
  data = train_df,
  x = TRUE
)

# Linear predictor / risk scores
train_lp <- calc_risk_score(cox_fit) # risk score 구하기
val_lp <- calc_risk_score(cox_fit, data = val_df) # validation dataset risk score 구하기

#  Harrell's concordance on the validation cohort
cindex_calc(cox_fit) # train dataset의 C-index 구하기

Cindex  Lower  Upper 
 0.600  0.534  0.666 

c_index_val <- cindex_calc(cox_fit, newdata = val_df) # validation의 C-index 구하기

# validation report 추출하기
horizons <- c(200, 400)

validation_report(
  train_data = transform(train_df, time = time, status = as.integer(status == 2)),
  val_data = transform(val_df, time = time, status = as.integer(status == 2)),
  model = cox_fit,
  time_col = "time",
  status_col = "status",
  times = horizons,
  time_unit = "days",
  output = "validation_report.pptx"
)

사용한 패키지

survival, stats, timeROC, officer, rvg 등

패키지 만들기

library(devtools)
create_package("myPackage")  # 원하는 패키지 이름을 정합니다.

devtools::document()

#' Compute risk scores from a fitted survival model
#'
#' This helper wraps `stats::predict()` for `coxph` objects so that package users
#' can easily obtain linear predictors (default) or risk scores to feed into
#' downstream metrics such as time-dependent ROC or Harrell's C-index.
#'
#' @param model A fitted `coxph` object.
#' @param data Optional dataset on which to score the model. Defaults to the
#'   training data stored within `model`.
#' @param type Scale of the predictions to return. Either `"lp"` (linear
#'   predictor, the default) or `"risk"`. If `NULL` or omitted, `"lp"` is used.
#' @param ... Additional arguments passed to [stats::predict()].
#'
#' @return A numeric vector containing the requested risk scores.
#' @export
#'
#' @examples
#' if (requireNamespace("survival", quietly = TRUE)) {
#'   fit <- survival::coxph(survival::Surv(time, status) ~ age, data = survival::lung)
#'   # Linear predictor on the training data
#'   calc_risk_score(fit)
#'
#'   # Risk scale predictions on new data
#'   calc_risk_score(fit, survival::lung, type = "risk")
#' }

패키지 테스트

usethis::use_testthat()
usethis::use_test("function_name") # 테스트 하고 싶은 함수 이름을 입력합니다.

test_that("calc_risk_score matches predict() on training data", {
  library(survival)
  lung <- survival::lung
  lung <- lung[complete.cases(lung[, c("time", "status", "age")]), ]
  model <- survival::coxph(survival::Surv(time, status) ~ age, data = lung, x = TRUE)

  expect_equal(
    calc_risk_score(model),
    as.numeric(stats::predict(model, type = "lp"))
  )
})

devtools::test() # 테스트 실행

패키지 검사

위와 같은 과정을 모두 마쳤다면, 전체 패키지를 테스트 합니다.

devtools::check() 

테스트를 진행하면서 ERROR / WARNING / NOTE 메시지를 보고 수정해야합니다. CRAN에 제출하기 위해서는 ERROR, WARNING 없음이 기준입니다.

그 외

usethis::use_readme_rmd()

Git 생성 및 GitHub 연결

usethis::use_git()    # git 생성
usethis::use_github() # github 연결
gitcreds::gitcreds_set() # GitHub Personal Access Token 입력

패키지의 Git을 생성하고 GitHub 연결합니다.

test coverage

library(covr)
package_coverage() # 패키지 폴더에서 실행

test coverage(테스트 커버리지) 는 “테스트 코드가 실제 함수 코드를 얼마나 실행했는가”를 측정하는 지표입니다. 즉, 전체 코드 중 테스트 코드가 다룬 부분의 비율(%)을 보여주는 것입니다. 이 값이 높을수록 테스트가 코드 전체를 잘 검증하고 있다고 볼 수 있습니다.

[![Codecov test coverage](https://codecov.io/gh/USERNAME/REPO/branch/main/graph/badge.svg)](https://app.codecov.io/gh/USERNAME/REPO)

위의 코드를 수정하여 GitHub의 패키지 README 파일에 입력하면, 패키지의 코드 커버리지 결과가 홈페이지에 반영됩니다.

GitHub 자동화

usethis::use_github_action_check_standard()   # R CMD check 자동화
usethis::use_github_action("pkgdown")         # 사이트 자동 빌드
usethis::use_github_action("test-coverage")   # 테스트 커버리지 자동추적

위의 코드를 실행하면, 패키지를 자동으로 체크하고, 패키지 사이트를 자동으로 빌드하며, 테스트 커버리지도 자동으로 추척합니다. 자동화를 설정한 경우에, 업데이트한 경우에 각 단계를 하나씩 확인할 필요 없이, 모든 것을 자동으로 처리할 수 있어 편리합니다.

패키지 기본 검사

# 패키지 폴더의 상위 디렉토리에서 실행
R CMD build myPackage # 이름이 myPackage인 패키지를 빌드. tar.gz 파일 생성 
R CMD check myPackage_0.1.0.tar.gz --as-cran # 패키지 버전이 0.1.0을 확인

0 errors | 0 warnings | 0 notes 결과가 나와야 CRAN에 제출할 수 있습니다. 주로 점검해야 하는 항목은 아래와 같습니다.

• 예제 코드가 너무 오래 걸리지 않게 작성합니다.
• 모든 함수에 Rd 문서가 존재해야 합니다.
• 의존 패키지는 DESCRIPTION의 Imports/Suggests에 명시헤야 합니다.

PDF 메뉴얼 생성 확인

# pdf 메뉴얼 생성 확인
R CMD Rd2pdf .

pdf 파일의 경우 LaTeX 환경이 설정되어야 합니다. Ubuntu의 경우에는 아래와 같은 코드를 실행하여 LaTeX 환경을 설치할 수 있습니다.

sudo apt install texlive texlive-fonts-extra texinfo

패키지 제출

https://cran.r-project.org/submit.html 상기의 링크에 위의 테스트들을 통과한 .tar.gz 파일을 업로드 합니다. 그리고 이메일 인증을 완료하면, CRAN에서 기본적인 테스트를 진행합니다. 오류가 발생한 경우에는 오류 내용과 함께 오류 내용을 수정해서 재제출 하라는 이메일을 10분 내외로 받게 됩니다. 특별한 오류가 발생하지 않은 경우에는, 약 10일 전후로 해서 CRAN의 리뷰 결과를 받게 됩니다.

Fixed Effects

우선 fixed effects의 경우, 우리가 관심 있는 전체 모집단의 평균적인 효과를 추정하는 모수입니다. 예를 들어, 다음과 같은 모델에 대해 생각해보겠습니다.

는 i번째 환자의 j번째 측정값을 의미하고, 라고 가정하겠습니다.

위 모델에서

(Group effect): 시간에 관계없이 Group간 평균적인 차이를 나타냅니다. 이는 baseline에서 그룹 간 평균 차이를 의미합니다.

(Time effect): 어떤 Group에 속하는지와 무관하게 시간이 지남에 따라 전체 평균이 얼마나 변하는지를 나타냅니다. 이 값이 음수라면 평균이 감소, 양수면 평균이 증가하는 경향성을 의미합니다.

(Interaction effect): 시간과 Group 간의 상호작용 효과로, 시간에 따라 Group별로 나타나는 차이를 나타냅니다. 즉, 시간에 따라 Group 별로 얼마나 평균이 다르게 나타났는지를 의미합니다.

fixed effects의 경우 위와 같이 estimate 형태로 도출되고, 전체 데이터에 일관되게 적용됩니다.

Random Effects

random effects의 경우 fixed effects와 비슷하면서도 조금 다른 형태를 보입니다. 이번 포스팅에서는 intercept에만 random effect를 주어 여기에 집중해보도록 하겠습니다.

random effects는 이름 그대로 무작위적인 부분 즉, 확률적인 효과를 모델링 합니다. 앞서 언급했듯 fixed effects가 우리가 관심 있는 모집단 전체의 평균적인 효과를 추정하는 모수였다면, random effects는 그 모집단에서 추출된 개별 sample이나 cluster가 갖는 특징이나 변동성을 잡아내는 확률변수(random variable)입니다.

앞서 언급한 당뇨병 환자들을 대상으로 한 임상실험을 다시 생각해봅시다. 모든 환자들이 동일한 치료를 받더라도, 치료 효과가 나타나는 시작점이나(baseline)이나 시간에 따른 변화 정도는 환자 개개인마다 다를 수 있습니다. 이러한 이질성(heterogeneity)을 설명해주는 것이 random effects입니다. 즉, 각 subject가 전체적인 평균()으로부터 얼마나 벗어나 있는지를 나타내는 확률변수로 활용됩니다. 아래 모델을 보겠습니다.

여기서 새로 추가된 가 바로 i번째 환자의 random effect입니다. 이는 특정 상수가 아니라 을 따르는 확률변수이며, 모든 에 대해 과 독립이라고 가정합니다.

위 모델은 결국 다음을 가정합니다.

1. 모든 환자들은 평균적인 시작점을 공유하지만, 각 환자는 자신만의 고유한 시작점(intercept)을 () 갖습니다(random effects).

2. Group, Time, Interaction effects는 모든 환자에게 동일하하게 적용됩니다(fixed effects).

이처럼 모델에 random effects를 포함하게 되면, 단순하게 모든 환자의 평균적인 경향성만을 보는 것에서 한 발 더 나아가, 환자들 사이에 존재하는 변동까지 고려하게 되어 데이터를 훨씬 더 정교하게 설명할 수 있습니다.

결국 random effects가 표현하고자 하는 것은 ‘변동’에 초점을 맞추기에, fixed effects는 기댓값에 해당하는 를 모델링 한다면, random effects는 분산(공분산)에 해당하는 를 모델링 합니다.

실제로 이 모델을 통해 i번째 환자의 첫번째와 두번째 시점의 공분산을 구해보면, 으로 도출되므로, 같은 환자에게서 다른 시간대에 측정된 정보는 상관되어 있음을 확인할 수 있습니다.

Linear Regression Model

일반적인 선형 회귀 모델을 행렬 형태로 표현하면 다음과 같이 나타낼 수 있습니다.

여기서 이라고 가정하는 것이 일반적입니다. 이후 최소제곱법(LSE)를 사용하여 라는 추정량을 얻을 수 있고, 라고 계산할 수 있습니다.

Linear Mixed Model

지금 우리가 다루고 있는 모델은 여기에 상관관계를 위해 라는 term을 추가한 linear mixed model이고, 오차의 독립성 가정을 하지 않기에 선형 회귀 모델과는 조금 다른 구조와 분산-공분산 행렬을 가집니다. 이를 아래와 같이 표현할 수 있습니다.

이고, 이 둘은 독립이라고 가정하겠습니다.

i번째 환자 데이터의 분산-공분산 구조를 살펴보면 다음과 같습니다.

총 20명의 환자가 4번씩 반복측정한 상황이고, random effects가 intercept term에만 존재하기에 는 univariate normal distribution을 따르는 확률변수가 되고, 라고 할 수 있으므로

라는 결과를 얻게 됩니다. 이를 통해 random intercept 모델은 compound symmetry 구조를 만족함을 확인할 수 있습니다.

자 그럼 이제 의 추정치를 구해보겠습니다. 일반적인 Linear Regression Model에서 OLS(Ordinary Least Square)방법을 이용해 를 도출할 수 있다고 했고, 대략적인 과정은 다음과 같습니다.

자 이제는 이 방법을 살짝 비틀어서 Linear Mixed Model의 경우를 살펴보겠습니다. 일반적인 형태의 모델은 다음과 같았습니다.

는 symmertic & positive-semi-definite matrix이므로 Cholesky Decomposition에 의해 다음을 만족하는 가역인 행렬 가 존재합니다. . 이제 을 위 모델의 양변에 곱해봅시다. 이제 아래와 같이 변수들을 새로 정의하면,

아래와 같이 OLS의 경우와 아주 유사한 형태의 모델을 새로 정의할 수 있습니다. 이러한 방법을 OLS를 일반화했다고 하여 Generalized Least Square(GLS)라고 부릅니다. 이제 OLS와 형태가 같기 때문에 의 추정량은 다음와 같이 도출됩니다.

임을 알 수 있습니다. 그렇다면 분산-공분산 행렬은 다음과 같이 유도될 것입니다.

앞에서 보인것 처럼 는 Compound Symmertry 구조이고, Complete & Balanced한 데이터를 다루고 있기에 Design matrix인 X의 구조도 변하지 않습니다. 결국 standard error을 결정짓는 것은 방금 전 구한 의 대각성분과 관련이 있을텐데, 이 값이 같기 때문에 fixed effects의 standard error가 같게 나오는 것입니다.

Why Linear Mixed Model Is Better?

지금까지 잘 읽어오시다가 몇몇 분들은 이런 생각이 드셨을 수도 있습니다.

반복측정자료고 뭐고 그냥 환자 NO를 dummy variable로 만들어서 fitting해도 되지 않나? 굳이 왜 random effects를 쓰지? 이렇게 하면 fixed effects만으로도 표현이 가능한데…

네 맞습니다. 가능합니다. 한 번 그렇게 진행해볼까요?

glm_fit <- glm(
  Value ~ NO + Group + Time + Group*Time,
  data = data)
summary(glm_fit)

Call:
glm(formula = Value ~ NO + Group + Time + Group * Time, data = data)

Coefficients: (1 not defined because of singularities)
                             Estimate Std. Error t value Pr(>|t|)    
(Intercept)                  10.67448    1.04090  10.255 2.78e-14 ***
NO10                          0.43968    1.29108   0.341   0.7348    
NO11                         -0.24069    1.47206  -0.164   0.8707    
NO12                         -0.88679    1.47206  -0.602   0.5494    
NO13                          0.48099    1.47206   0.327   0.7451    
NO14                         -0.71105    1.47206  -0.483   0.6310    
NO15                          0.28560    1.47206   0.194   0.8469    
NO16                         -2.18372    1.47206  -1.483   0.1438    
NO17                          0.75654    1.47206   0.514   0.6094    
NO18                         -2.92089    1.47206  -1.984   0.0523 .  
NO19                         -0.43488    1.47206  -0.295   0.7688    
NO2                          -0.78528    1.29108  -0.608   0.5456    
NO20                         -1.12076    1.47206  -0.761   0.4498    
NO3                          -0.50924    1.29108  -0.394   0.6948    
NO4                          -1.20306    1.29108  -0.932   0.3556    
NO5                          -0.20593    1.29108  -0.160   0.8739    
NO6                          -1.05182    1.29108  -0.815   0.4188    
NO7                          -0.05504    1.29108  -0.043   0.9662    
NO8                          -1.48829    1.29108  -1.153   0.2541    
NO9                           0.21424    1.29108   0.166   0.8688    
Group65-79                         NA         NA      NA       NA    
TimePost 1 year              -0.44664    0.81655  -0.547   0.5866    
TimePost 6 months             0.44668    0.81655   0.547   0.5866    
TimePre OP                   -0.97777    0.81655  -1.197   0.2364    
Group65-79:TimePost 1 year    0.24482    1.15478   0.212   0.8329    
Group65-79:TimePost 6 months -0.18020    1.15478  -0.156   0.8766    
Group65-79:TimePre OP         0.72501    1.15478   0.628   0.5328    
---
Signif. codes:  0 '***' 0.001 '**' 0.01 '*' 0.05 '.' 0.1 ' ' 1

(Dispersion parameter for gaussian family taken to be 3.333764)

    Null deviance: 260.10  on 79  degrees of freedom
Residual deviance: 180.02  on 54  degrees of freedom
AIC: 345.91

Number of Fisher Scoring iterations: 2

Group 변수에서 NA가 나왔습니다. 아마 다중공산성 문제 등이 발생해서 design matirx가 singular 해진 것 같습니다. 여기서부터 문제가 느껴지시나요? NO의 level이 너무 많아지게되어서 모델 구조가 필요 이상으로 복잡해지고, 원하지도 않은 수많은 계수들을 추정하게 됩니다. 이렇게 되면 정작 우리가 중요하게 생각하고 있는 변수들의 효과에 대한 해석도 어려워집니다.

Group 변수에서 NA가 발생한 것 자체가 추정의 불안정성을 보여주는 예시라고 볼 수 있겠습니다. 이와 별개로 만약 반복측정된 횟수가 정말 적은 경우라면, NA가 뜨지 않더라고 해당 변수에 해당하는 표준 오차가 굉장히 커질 것이기에 값 자체에 대한 신뢰성 또한 떨어집니다.

이것이 우리가 lmer을 쓰는 이유 중 하나입니다. fixed effects만으로 처리하기에는 어려운 부분을 random effects로 말끔하게 처리하여 문제를 해결해준다는 점에서 큰 장점을 가집니다.

GEE

이번에는 GEE(Generaluzed Estimating Equation)를 사용해 똑같은 데이터를 분석해보겠습니다. 코드는 아래와 같습니다. 참고로 corsrt = exchangeable이라고 설정해주어 한 subject내에서 측정된 모든 관측지의 상관관계는 동일하다고 가정했습니다. GEE는 심지어 반복측정환자들끼리 잘 정리되어 있는 데이터가 아니라면 제대로 돌아가지 않습니다. 예시로 사용한 데이터는 반복측정된 환자 순서대로 잘 정리되어 있음을 밝힙니다.

library(geepack)
gee_mod <- geeglm(
  Value ~ Group*Time,
  id        = NO,
  data      = data,
  corstr    = "exchangeable"
)
summary(gee_mod)

Call:
geeglm(formula = Value ~ Group * Time, data = data, id = NO, 
    corstr = "exchangeable")

 Coefficients:
                             Estimate Std.err    Wald Pr(>|W|)    
(Intercept)                    9.9769  0.8306 144.290   <2e-16 ***
Group65-79                     0.2331  0.9386   0.062    0.804    
TimePost 1 year               -0.4466  0.9007   0.246    0.620    
TimePost 6 months              0.4467  0.4787   0.871    0.351    
TimePre OP                    -0.9778  0.8964   1.190    0.275    
Group65-79:TimePost 1 year     0.2448  1.2324   0.039    0.843    
Group65-79:TimePost 6 months  -0.1802  0.6812   0.070    0.791    
Group65-79:TimePre OP          0.7250  1.3258   0.299    0.584    
---
Signif. codes:  0 '***' 0.001 '**' 0.01 '*' 0.05 '.' 0.1 ' ' 1

Correlation structure = exchangeable 
Estimated Scale Parameters:

            Estimate Std.err
(Intercept)    3.045  0.7025
  Link = identity 

Estimated Correlation Parameters:
      Estimate Std.err
alpha  0.01453 0.07475
Number of clusters:   20  Maximum cluster size: 4 

lmer을 사용했을 때와 다른 점을 느끼셨나요? 두 모델 모두 estimate들의 값은 같게 나오지만, standard error의 값이 다르게 나온다는 점입니다. 두 방법 모두 반복측정자료를 분석하는데 사용되는데, 대체 어떤 차이가 있는 것일까요?

저는 To GEE or Not to GEE: Comparing Population Average and Mixed Models for Estimating the Associations Between Neighborhood Risk Factors and Health라는 논문에서 어느 정도 해답을 찾을 수 있었습니다.

lmer과 같은 Mixed Model을 neighbor-specific model로 설명합니다. 이름에서 알 수 있듯이, 특정한 지역(neighbor or cluster) 혹은 객체(subject)가 각자 자신만의 고유한 반응 패턴을 가질 수 있다고 가정합니다. 결국 앞서 계속 살펴봤던 random effects model과 같은 말입니다. 각 지역(혹은 개인)마다 다른 intercept나 slope를 가질 수 있다고 가정하여 개별 단위 수준에서 추정을 진행합니다. 각 환자마다 당뇨병 치료의 영향이 다를 수 있음을 인정하는 것입니다.

반면, GEE와 같은 모델들은 Population-Average Model로 설명합니다. 이 경우, 각 지역이나 객체의 차이보다는 전체 모집단에서 나타나는 평균적인 관계에 더 주목합니다. 당뇨병 치료에서 어떤 요인이 한 단위 증가할 때, 어떤 환자인지는 중요하지 않고, 평균적으로 얼마나 인슐린 농도가 변하는지를 탐구하고자 하는 것입니다.

논문에 따르면, linear model에서 상당히 흥미로운 부분을 찾을 수 있습니다.

A simple random intercept linear model implies equal variances for all observations and equal covariances of all possible paired observations within the statistical unit (neighborhood) … This will yield the same estimates as the exchangeable working correlation model in GEE.

random intercept만을 포함하는 lmer 모델은 compound symmertry를 만족하기에 모든 관측치의 분산이 같고, 한 subject내의 모든 관측치는 동일한 상관관계를 공유합니다. 나아가 이는 GEE에서 상관구조를 ’exchangeable’로 설정했을 때의 가정과 정확히 일치합니다. 이러한 이유에서 이 둘은 동일한 회귀 계수 추정치를 내놓았던 것입니다.

그러나 통계적인 추론 과정에서 사용되는 standard error는 달라집니다. lmer의 경우 앞서 라고 가정한 것처럼, random effects의 분포를 가정합니다. 당연히 이 가정이 맞다는 전제에서 MLE(Maximum Likelihood Estimation)나 REML(Restrictied Maximum Likelihood)을 이용해 standard error를 계산합니다. 모델의 구조적 가정이 그대로 반영되기 때문에, 모든 시점에서 동일한 표준 오차를 내놓을 수밖에 없는 것입나다.

GEE의 경우 lmer과 달리 random effects의 확률적인 분포를 가정하지 않습니다. 관측된 데이터를 기반으로 robust한 standard error을 계산하는데요, 이를 sandwich estimator라고 부릅니다. 이 방식을 사용하게 되면 분포 가정에 있어 비교적 자유롭고, 설령 설정한 상관구조가 조금 잘못되었더라도 비교적 정확한 표준 오차를 제공합니다.

BLUE vs BLUP

BLUE(Best Linear Unbiased Estimator): fixed effects에 대한 추정량입니다. 우리가 알고자 하는 모집단 전체의 평균적인 경향성을 나타내는데, 예를 들어 평균적으로 치료 수준을 한 단위 높였을 때 인슐린 농도가 어느 정도 변하는가?에 대한 답입니다. lmer과 GEE 모두 fixed effects가 존재하기에, 두 모델에서 모두 구할 수 있습니다.

BLUP(Best Linear Unbiased Predictor): random effects에 대한 예측치입니다. BLUE와 다르게 추정이 아니라 예측이라는 점에 주목해야 합니다. BLUE가 모집단 전체의 평균적인 경향성에 주목했다면, BLUP는 모집단 평균에서 벗어난 각 개인의 고유한 편차를 나타냅니다. 예컨대, 3번째 환자는 평균보다 얼마나 더 인슐린 농도가 늘었을까?에 대한 답입니다. random effects에 대한 부분이기에, population-average에 해당하는 GEE에서는 구할 수 없고, lmer에서만 구할 수 있습니다. 한 번 살펴 보겠습니다.

증명의 기초는 Henderson이 1959년에 발명한 Mixed Model Equations(MME)를 따라갑니다. 증명이 너무 길고 이해가 어려울 수도 있어 복잡한 계산 과정은 과감히 생략하도록 하겠습니다. 행렬형태의 식으로 표현하기 위해, 앞선 노테이션과 조금 다르게, 의 분산-공분산 행렬을 로, 의 분산-공분산 행렬은 이라고 하겠습니다.

lmer은 likelihood를 기반으로 작동하는 만큼, 이번에는 likelihood로 전개를 해보겠습니다.(사실 LS를 쓰나 Likelihood를 쓰나 결국 똑같은 형태가 나옵니다.) n은 전체 sample size를, r은 random effects의 차원을 의미합니다. 우선 다음과 같이 conditional 형태로 likelihood를 적어봅시다.

이제 여기에 로그를 씌우게 되면 와 모두에 대해 2차식으로 볼 수 있습니다. likelihood function의 concave함을 이용해 각각 와 모두로 편미분을 해주고 각각 hat을 씌워주면, 아래와 같이 나타낼 수 있습니다.

이제 이를 행렬 형태로 나타내면, 아래와 같이 쓸 수 있겠습니다.

위 행렬식이 MME의 기본적인 형태입니다. 이를 정말 열심히 열심히 정리하면 다음과 같은 BLUE와 BLUP를 얻을 수 있습니다.

여기서 한 가지 의문이 들 수 있는데요, 일반적으로 Gauss-Markov Theorem을 만족할 때 OLS를 통해 구한 estimator가 unbiased하고 가장 작은 분산을 갖기에 BLUE라고 부릅니다. 반복측정자료는 같은 subject에서 측정된 데이터 간 상관관계가 존재하기 때문에 일반적으로 Gauss-Markov Theorem을 만족하지 않습니다. 그렇다면 과연 lmer을 통해 구한 는 BLUE가 맞을까요? 놀랍게도 맞습니다. 간단하게만 알아보면, Least Square을 일반화해서 GLS를 진행한 것처럼, Gauss-Markov Theorem을 일반화한 Aitken’s Theorem이 존재합니다! 이 정리를 통해 GLS estimator가 BLUE임을 보일 수 있습니다. 간단한 증명은 다음과 같습니다.

우선 unbiasedness부터 보면,

이렇게 쉽게 unbiasedness를 보일 수 있습니다. 나아가 분산을 보겠습니다. 를 또다른 linear unbiased estimator로 이면서 다음과 같은 형태를 만족한다고 해봅시다. unbiasedness를 만족해야 하기 때문에, 계산을 해보면 이 되어야 합니다. 그렇다면 분산을 구해보면,

따라서 가 BLUE가 됨을 보일 수 있습니다. BLUP 또한 BLUE와 비슷한 방법으로 또다른 linear unbiased parameter을 들고 와서 증명이 가능합니다. BLUP의 형태를 다시 한 번 보겠습니다.

이제 이 식을 우리가 계속 다뤘던 intercept에만 random effects가 존재하는 모델에 맞추어 바꿔보도록 하겠습니다. 또한 원래의 노테이션으로 바꿔서 i번째 환자의 입장에서 정리해보면 다음과 같이 표현할 수 있겠습니다.

이렇게 간단한게 스칼라 형태로 정리 되는데요, 이 식이 가지는 의미는 무엇일까요?

우선 뒷부분부터 보면 우리가 평소에 회귀분석에서 볼 수 있는 잔차의 평균 형태입니다. i번째 환자가 평균적으로 예측에서 얼마나 벗어나있는지에 대해 알려주는 정보로 해석할 수 있습니다. 또한 일반적인 선형 회귀 모델과 다르게 우리 모델은 라는 random effects를 표현하는 term이 존재했으므로, 이 부분을 fixed effects의 효과를 제거하고 random effects와 에 해당하는 error만 남긴 부분으로 볼 수도 있습니다.

첫번째 부분이 BLUP의 핵심이라고 볼 수 있습니다. 이는 가중치의 형태로 수축(Shrinkage) 효과를 보여주는데요, 직관적으로 의 값이 커지거나 커질수록 이 값은 1에 가까워집니다. 각 환자의 데이터가 많거나 환자 내에서 측정한 데이터끼리의 상관관계가 강할수록 가중치가 1에 가까워져 각 환자의 평균 잔차를 더 신뢰하는 형태가 됩니다. 반대로, 0에 가까울수록 각 환자의 데이터보다는 전체 평균에 가까워지도록 예측치를 수축시킵니다.

결국 BLUP는 각 환자의 반복측정된 데이터의 수와 그 데이터끼리 상관된 정도에 따라 어떻게 예측을 진행할지를 결정해준다고 볼 수 있습니다. 데이터가 부족한 상황에서는 예측이 불확실한 노이즈에 과도하게 영향을 받는 것을 막고, 전체 데이터의 정보에 따라 안정적이고 보수적인 예측을 가능하게 해준다는 점에서 의미가 있습니다.

lmer은 모집단의 전반적인 경향성뿐만 아니라 그 안에서 개개인이 얼마나 다양한 패턴을 보여주는지 또한 제시할 수 있다는 점에서 GEE와는 다른 차별점을 가진다고 할 수 있겠습니다.

Shinylive란?

“Shinylive”는 Shiny 애플리케이션을 브라우저 안에서 실행할 수 있게 해주는 도구입니다. 전통적인 Shiny는 R 서버가 필요합니다. 반면에 Shinylive는 R과 Shiny 애플리케이션을 브라우저 자체에 탑재합니다.

장점

• 서버 없이 실행 가능해 호스팅 비용, 유지보수가 필요 없습니다.
• 정적 파일로 Github Pages 같은 곳에 바로 배포 가능합니다.

단점

• 초기 로딩 속도가 느립니다.
• 사용자 기기에서 모든 연산이 이루어져 복잡한 계산은 느릴 수 있습니다.
• 코드가 브라우저에 노출됩니다.

Cox 모델의 등장

Cox 모델은 위험 함수의 구조를 다음과 같이 정의했습니다.

이 식을 하나하나 풀어보면,

• : 시간 에서 공변량 를 가진 사람의 위험도

• : baseline hazard function
  → 공변량이 모두 0일 때의 ‘기본 위험’ (시간에 따라 변함)

• : 변수 X가 위험도에 미치는 영향 (비례 계수)

이 구조가 바로 Cox 비례위험모형입니다.

Cox 모델의 핵심 특징

1. baseline hazard 는 자유롭게 놔둠 → Cox 모델은 시간에 따른 위험 패턴을 미리 정하지 않습니다.

2. 회귀계수 만 추정 → 변수(예: 나이, 성별, 질병 유무)가 사건 발생 속도에 어떻게 영향을 주는 지를 파악합니다.

3. 위험비를 바로 해석할 수 있음 → 두 집단 간 위험률의 비율이 시간과 관계없이 일정하게 유지됩니다.

Cox 모델의 결과 해석

보통 결과는 아래와 같은 표로 나타납니다.

해석의 중심은 hazard ratio (위험비)에 있습니다.
즉, “이 요인이 위험을 얼마나 증가시키는가?”를 정량적으로 보여주는 것이 Cox 모델의 핵심 목적입니다.

예측이 안 되는 이유

Cox 모델은 설계 자체가 비교에 초점이 맞춰져 있습니다. 회귀계수 추정에는 baseline hazard 가 필요하지 않기 때문입니다. 하지만 개별 생존 확률 를 계산하려면 와 같이 계산해야 하는데, 이 수식에는 baseline hazard가 필수적입니다. 따라서, cox 모델은 baseline hazard를 직접 추정하지 않기 때문에 예측이 불가능했습니다.

Breslow 방식: 가장 널리 쓰이는 추정 방법

Norman Breslow는 1972년 Cox 논문에 대한 토론에서 baseline hazard를 추정할 수 있는 간단한 수식을 제안했습니다.

기호	의미
	사건이 발생한 시점
	그 시점에 발생한 사건 수
	해당 시점에 생존해 있는 사람들 (위험집합)
	Cox 모델로 추정한 회귀계수
	위험집합 내 개별 환자의 공변량 값

Breslow 방식의 핵심 아이디어

사건이 많이 발생한 시간은 위험도가 높고, 위험도가 높은 사람은 더 많이 위험에 기여한다

그래서 Breslow 방식은 사건 수를 위험도 총합에 따라 분배합니다.

• 위 식의 분자는 사건 수
• 분모는 살아있는 사람들의 위험도 총합

→ 이걸 시간 순으로 누적하면 가 됩니다.

직관적으로 정리해 보면

• 어떤 시간에 1명이 사망했다면, 그건 그 시점의 전체 위험도 중 한 부분이 사라진 것입니다.

• 위험도가 높았던 사람일수록 사건 발생이 그 사람 때문일 가능성이 크다고 봅니다.

• 그래서 hazard는

  

  으로 계산합니다.

손으로 계산해보는 Breslow 방식

1단계: 각 환자의 위험도 계산

ID	나이	위험도
A	60
B	65
C	70
D	55
E	62

왜 다른 방식이 필요한가?

현실 데이터에서는 여러 명이 동일한 시간에 이탈하는 일이 자주 발생합니다. 이런 경우, 누가 먼저였는지 모르기 때문에 동시 사건 처리 방식이 중요합니다.

주요 방식 비교

Breslow vs Efron의 핵심 차이

R 코드 예시 : Efron 방식 비교

library(survival)

fit_breslow <- coxph(Surv(time, status) ~ age + sex, data = lung, ties = "breslow")
fit_efron   <- coxph(Surv(time, status) ~ age + sex, data = lung, ties = "efron")

# 두 모델의 회귀계수 비교
summary(fit_breslow)$coefficients
summary(fit_efron)$coefficients

> summary(fit_breslow)$coefficients
           coef exp(coef)    se(coef)         z    Pr(>|z|)
age  0.01701289 1.0171584 0.009221954  1.844825 0.065063023
sex -0.51256479 0.5989574 0.167462063 -3.060782 0.002207601
> summary(fit_efron)$coefficients
           coef exp(coef)    se(coef)         z    Pr(>|z|)
age  0.01704533  1.017191 0.009223273  1.848078 0.064591012
sex -0.51321852  0.598566 0.167457962 -3.064760 0.002178445

기타 방식: Exact, Kalbfleisch-Prentice

• Exact 방식은 모든 가능한 사건 순서를 계산하여 우도를 정확히 계산
  → 계산 비용이 높음, 작은 데이터셋에만 적합

• Kalbfleisch-Prentice 방식은 discrete-time hazard 추정용
  → R 기본에서는 잘 사용되지 않음

Intro: Is RCT always perfect?

RCT의 경우 대부분 Internal validity의 측면에선 완전하기 때문에, 별다른 공변량의 보정 없이 보고 싶은 변수(ex. 치료 여부 와 결과 여부)만 분석 모형에 포함한 이후에 분석을 하게 됩니다. 다만, 이런 RCT의 경우에도 통계적으로 완전하지 않을 수 있습니다.

library(ggplot2)
set.seed(123)
n <- 4000
reps <- 500
cov_counts <- c(1, 5, 10, 20, 40)
probs <- sapply(cov_counts, function(p) {
  mean(replicate(reps, {
    covs <- matrix(rnorm(n * p), ncol = p)
    treat <- rbinom(n, 1, 0.5)
    any(sapply(seq_len(p), function(j) t.test(covs[treat == 1, j], covs[treat == 0, j])$p.value < 0.05))
  }))
})
df <- data.frame(covariates = cov_counts, prob = probs)

ggplot(df, aes(x = covariates, y = prob)) +
  geom_smooth(method = "loess", span = 1.0, se = FALSE) +
  scale_x_continuous(breaks = cov_counts) +
  labs(
    x = "Number of Covariates",
    y = "Probability of ≥1 p-value < 0.05",
    title = "Chance Imbalance vs Number of Covariates (n = 4000)"
  ) +
  scale_y_continuous(limits = c(0, 1)) +
  theme_minimal()

library(ggplot2)
library(reshape2)
set.seed(123)
n <- 200

baseline <- rnorm(n, mean = 150, sd = 20)
treat    <- rbinom(n, 1, 0.5)
y        <- baseline - 20 * treat + rnorm(n, sd = 10)
df       <- data.frame(y, treat = factor(treat), baseline)

# Unadjusted 모형
m0        <- lm(y ~ treat, data = df)
df$res0   <- resid(m0)

# Adjusted 모형(baseline을 포함)
m1        <- lm(y ~ treat + baseline, data = df)
df$res1   <- resid(m1)


df_long   <- melt(df,
                   measure.vars = c("res0","res1"),
                   variable.name = "model",
                   value.name    = "residual")

ggplot(df_long, aes(x = residual, fill = model)) +
  geom_density(alpha = 0.4) +
  coord_cartesian(ylim = c(0, 0.05)) +
  labs(
    title = "Unadjusted vs Adjusted 모형에서 잔차분산 비교",
    x     = "잔차(residual)",
    y     = "밀도"
  ) +
  scale_fill_manual(
    name   = "모형",
    values = c("res0" = "salmon", "res1" = "skyblue"),
    labels = c("Unadjusted", "Adjusted")
  ) +
  theme_minimal()

조정할 공변량(Covariate)의 선택

Covariate를 조정하게 되면 앞서 살펴본 바와 같이 variability가 감소되어 신뢰구간이 좁아지고 가설 검정력이 올라가게 됩니다. 다만, Covariate가 결과변수에 영향을 미치는 변수여야efficiency gain이 있습니다. 따라서, 예측력 낮은 Covariate 조정은 도움이 없거나 해가 될 수 있기 때문에 의미 있는 변수들로만 잘 선택하는 것이 중요합니다. 상관관계가 높은 Covariate끼리 조정해도 괜찮지만 (ex. BMI와 weight) 낮은 Covariate들을 선택했을 때 정밀도가 더 올라가게 됩니다.

층화에 사용한 변수도 Covariate에 포함하는 것이 좋습니다.

예를 들어, 당뇨유무로 환자군을 층화하여 랜덤으로 치료군을 배정하였다고 가정해봅시다. 이런 경우에도 최종 모델에는 당뇨변수를 포함하여야 결과가 보다 정확할 수 있습니다. 아래와 같은 예시를 살펴 보겠습니다.

set.seed(123)
n_stratum <- 800
#dm 유무를 기준으로 층화한 이후에 치료군 배정을 랜덤화
dm <- rep(c(0,1), each = n_stratum)
treatment <- rep(rep(c(0,1), each = n_stratum/2), times = 2)
y <- 2*treatment + 5*dm + rnorm(2*n_stratum, sd = 3)
df <- data.frame(y, treatment = factor(treatment), dm = factor(dm))

#dm 유무를 반영하지 않은 모델
m1 <- lm(y ~ treatment, data = df)

#dm 유무를 반영한 모델
m2 <- lm(y ~ treatment + dm, data = df)

results <- data.frame(
  Model    = c("Unadjusted", "Adjusted"),
  Estimate = c(coef(summary(m1))["treatment1","Estimate"],
               coef(summary(m2))["treatment1","Estimate"]),
  StdError = c(coef(summary(m1))["treatment1","Std. Error"],
               coef(summary(m2))["treatment1","Std. Error"])
)

print(results)

       Model Estimate  StdError
1 Unadjusted 1.941216 0.1945923
2   Adjusted 1.941216 0.1478912

예시의 결과를 살펴보시면, 당뇨의 유무가 최종 치료결과에 영향을 미치게 되기 때문에 이를 반영하였을 떄 표준오차가 줄어드는 것을 알 수 있습니다. (치료군을 랜덤 배정했기 때문에 두 모델 모두 estimate는 실제 값인 2에 가깝게 추정을 하고 있다는 것을 알 수 있습니다) 이와 같이 공변량에 따라 표준오차가 달라질 수 있기때문에, 사용할 공변량을 미리 공시하였을 경우 sample size와 power 계산 또한 원래의 계획(adjusted, unadjusted)에 맞춰 진행하여야 하고, covariate와 함께 randomization을 진행 할 수 있습니다. 다만, covariate의 개수가 samplesize에 비해 많은 경우 이는 모델이 overfitting되어 예측력이 떨어질 수 있습니다.

사용할 변수에 대해 기저와 함께 추후의 결과 값을 함께 기록해야합니다.

절대적인 변화값만을 사용하였을때는 그 값의 변화 여부가 정확하게 반영이 되지 않을 수 있습니다.(ex. 혈압이 130에서 150으로 오른 것과 170에서 190으로 오른 것이 임상적으로 시사하는 의미가 다를 수 있습니다) 따라서 기저와 함께 추후의 결과값을 함께 기록하거나, 변화량 대신 기저 측정값을 공변량으로 넣는 것을 권고합니다. 아래의 예시를 통해 살펴보겠습니다.

set.seed(123)
n <- 1000
baseline <- rnorm(n, 150, 10)
treatment <- rep(0:1, each = n/2)
final <- 0.5* baseline - 20 * treatment + rnorm(n, 0, 5)
data <- data.frame(baseline, treatment = factor(treatment), final)

#baseline을 반영하지 않은 모델
m0 <- lm(final ~ treatment, data = data)
est0 <- coef(summary(m0))["treatment1", "Estimate"]
se0 <- coef(summary(m0))["treatment1", "Std. Error"]

#basline을 정확히 반영한 모델
m2 <- lm(final ~ treatment + baseline, data = data)
est2 <- coef(summary(m2))["treatment1", "Estimate"]
se2 <- coef(summary(m2))["treatment1", "Std. Error"]

#차이의 절댓값만 반영한 모델
delta <- data$final - data$baseline
m1 <- lm(delta ~ treatment, data = data)
est1 <- coef(summary(m1))["treatment1", "Estimate"]
se1 <- coef(summary(m1))["treatment1", "Std. Error"]

data.frame(
  Model    = c("Unadjusted", "Baseline adj.", "Delta model"),
  Estimate = c(est0, est2, est1),
  SE       = c(se0, se2, se1)
)

          Model  Estimate        SE
1    Unadjusted -20.02198 0.4667181
2 Baseline adj. -19.82104 0.3184145
3   Delta model -19.65273 0.4278252

결과를 살펴보면 알 수 있듯이 baseline을 함께 반영한 모델이 가장 낮은 표준오차를 보여주고, 아예 보정을 하지 않은 모델이나 차이만을 사용한 모델의 경우 다소 예측력이 떨어진다는 것을 알 수 있습니다. 따라서 다음과 같은 권고안 들이 있습니다.

• 결과를 변화값 대신 백분율 변화로 정의하려면(Noninferiority trial에서 군간 평균 차이 대신 ratio 쓰고 싶으면) 사전에 심사부서와 결과 정의및 조정방식을 협의해야함

• 비율은 non-collapsibility 문제로 해석이 복잡하고, difference 방식이 해석에 더 직관적이라 FDA에서 가장 권장

Collapsibility의 경우 아래의 예시를 살펴보면 알 수 있습니다.

두 그룹에서의 OR이 모두 동일한데, 두 그룹을 합친 경우 OR이 오히려 낮아진다는 것을 알 수 있습니다. 이를 non-collapsibility라 하고, 따라서 collapsible한 변수인 Risk difference와 같은 변수들이 임상적 해석이 더 용이하여 권고한다 되어있습니다.

Linear Models

set.seed(123)
n    <- 500
reps <- 100

ests_unadj   <- se_unadj   <- numeric(reps)
ests_adj_lin <- se_adj_lin <- numeric(reps)
ests_adj_cub <- se_adj_cub <- numeric(reps)

for(i in seq_len(reps)) {
  x   <- rnorm(n)
  tr  <- rbinom(n,1,0.5)
  # 실제로 y는 tr과 x의 세제곱에 의해서 결정된다고 가정
  y   <- 2*tr + 3*x^3 + rnorm(n,0,2)
  
  # y와 tr만 살펴봅니다
  m0  <- lm(y ~ tr)
  sm0 <- summary(m0)$coefficients
  # y와 tr, 그리고 x의 선형관계만 살펴봅니다
  m1  <- lm(y ~ tr + x)
  sm1 <- summary(m1)$coefficients
  # y와 tr, 그리고 x의 비선형관계를 3차항까지 함께 살펴봅니다
  m2  <- lm(y ~ tr + x + I(x^2) + I(x^3))
  sm2 <- summary(m2)$coefficients
  
  ests_unadj[i]   <- sm0["tr","Estimate"]
  se_unadj[i]     <- sm0["tr","Std. Error"]
  ests_adj_lin[i] <- sm1["tr","Estimate"]
  se_adj_lin[i]   <- sm1["tr","Std. Error"]
  ests_adj_cub[i] <- sm2["tr","Estimate"]
  se_adj_cub[i]   <- sm2["tr","Std. Error"]
}

library(dplyr)
tibble(
  Model         = c("Unadjusted","Linear adj.","Cubic adj."),
  Mean_Est      = c(mean(ests_unadj),   mean(ests_adj_lin),   mean(ests_adj_cub)),
  Empirical_SE  = c(sd(ests_unadj),     sd(ests_adj_lin),     sd(ests_adj_cub)),
  Avg_Model_SE  = c(mean(se_unadj),     mean(se_adj_lin),     mean(se_adj_cub))
)

# A tibble: 3 × 4
  Model       Mean_Est Empirical_SE Avg_Model_SE
  <chr>          <dbl>        <dbl>        <dbl>
1 Unadjusted      2.09        0.954        1.04 
2 Linear adj.     2.00        0.708        0.663
3 Cubic adj.      2.02        0.166        0.180

library(sandwich)  
library(lmtest)     
library(boot)      

set.seed(123)
n_cl    <- 10    # 병원 수
n_per   <- 200   # 병원당 환자 수
cluster <- factor(rep(1:n_cl, each = n_per))  # 병원 클러스터

# 병원별로 치료군과 비치료군을 반반씩 배정
treatment <- factor(
  rep(rep(c(0,1), each = n_per/2), times = n_cl),
  levels = c("0","1")
)

x <- rnorm(n_cl * n_per)
# 병원별 랜덤 효과
cluster_eff <- rnorm(n_cl, sd = 2)[as.numeric(cluster)]
# 사람별로 이분산성이 존재한다고 가정
sigma <- ifelse(x > 0, 3, 1)
eps   <- rnorm(n_cl * n_per, mean = 0, sd = sigma)

# 2) 결과 변수 y 생성
# y = 1.5*treatment + 0.8*x + 병원효과 + 이분산 오차
y <- 1.5 * as.numeric(as.character(treatment)) +
     0.8 * x +
     cluster_eff +
     eps

df <- data.frame(y, treatment, x, cluster)

# 3) OLS 모형 적합
m <- lm(y ~ treatment + x, data = df)

# 4.1 Nominal (기본) SE
est_nominal <- coef(m)["treatment1"]  # treatment1 계수
se_nominal  <- coef(summary(m))["treatment1","Std. Error"]

# 4.2 Huber-White sandwich SE
se_sandwich <- sqrt(diag(vcovHC(m, type = "HC0")))["treatment1"]

# 4.3 병원별 클러스터-로버스트 SE
se_cluster <- sqrt(diag(vcovCL(m,
                                cluster = df$cluster,
                                type    = "HC0")))["treatment1"]

# 4.4 부트스트랩 (개별 환자 단위 리샘플링)
boot_ind <- function(data, indices) {
  coef(lm(y ~ treatment + x, data = data[indices, ]))["treatment1"]
}
b1 <- boot(df, statistic = boot_ind, R = 200)
est_boot_ind <- mean(b1$t) 
se_boot_ind  <- sd(b1$t)    


boot_clust <- function(data, clusters) {
  sel <- sample(unique(clusters),
                length(unique(clusters)),
                replace = TRUE)
  d2  <- do.call(rbind,
                lapply(sel, function(cl) data[clusters == cl, ]))
  coef(lm(y ~ treatment + x, data = d2))["treatment1"]
}
boot_coefs      <- replicate(200, boot_clust(df, df$cluster))
est_boot_clust <- mean(boot_coefs)
se_boot_clust  <- sd(boot_coefs)

res <- data.frame(
  Method       = c("Nominal", "Sandwich", "Cluster-robust",
                   "Bootstrap(indiv.)", "Bootstrap(cluster)"),
  Estimate     = c(est_nominal,  est_nominal,  est_nominal,
                   est_boot_ind, est_boot_clust),
  StdError     = c(se_nominal,   se_sandwich,   se_cluster,
                   se_boot_ind,  se_boot_clust)
)
print(res)

              Method Estimate   StdError
1            Nominal 1.476932 0.13445377
2           Sandwich 1.476932 0.13428108
3     Cluster-robust 1.476932 0.06100908
4  Bootstrap(indiv.) 1.492976 0.14092968
5 Bootstrap(cluster) 1.480728 0.05974858

set.seed(123)
n <- 10000
biomarker <- runif(n, 0, 100)
treatment <- rbinom(n, 1, 0.5)
# 치료결과는 치료변수와 biomarker와의 상호작용에도 영향을 받는다고 가정
y <- 5 * treatment + 0.2 * biomarker + 0.05 * treatment * biomarker + rnorm(n, 0, 10)
df <- data.frame(y, treatment=factor(treatment), biomarker)

m <- lm(y ~ treatment * biomarker, data = df)

# 조건부 효과(conditional effect) 계산
beta1 <- coef(m)["treatment1"]
beta3 <- coef(m)["treatment1:biomarker"]
effects_subgroups <- data.frame(
  biomarker = c(10, 50, 90),
  effect     = beta1 + beta3 * c(10, 50, 90)
)

# 평균처리효과(ATE) 계산
mean_bio <- mean(df$biomarker)
ate_hat  <- beta1 + beta3 * mean_bio
vc       <- vcov(m)
se_ate   <- sqrt(
  vc["treatment1","treatment1"] +
  mean_bio^2 * vc["treatment1:biomarker","treatment1:biomarker"] +
  2 * mean_bio * vc["treatment1","treatment1:biomarker"]
)

list(
  conditional_effects = effects_subgroups,
  ATE                 = ate_hat,
  SE_ATE              = se_ate
)

$conditional_effects
  biomarker   effect
1        10 5.808792
2        50 7.693326
3        90 9.577859

$ATE
treatment1 
   7.68178 

$SE_ATE
[1] 0.2003858

Nonlinear model

모든 치료 결과 변수들이 연속변수일 수 없기 때문에 비선형 모델을 적합해야하는 경우가 많습니다.(생존분석, 결과가 이진변수) 기본적인 권고사항은 선형모델을 적합할때와 유사합니다. Subgroup 별로 treatment effect가 다를 수 있는데, OR HR 은 아까 얘기한 non-collapsibility가 존재하기 때문에 collapsible한 변수를 권고한다는 내용이 있습니다. 또한, 추정량을 사전에 정의할떄 conditional인지 unconditional인지 분명히 해야합니다.

set.seed(1)
n_strata <- 4
n_per    <- 200
OR_true  <- 2

stratum    <- rep(1:n_strata, each = n_per)
treatment  <- rep(rep(c(0,1), each = n_per/2), times = n_strata)
base_p     <- rep(c(0.1,0.2,0.3,0.4), each = n_per)
logit      <- function(p) log(p/(1-p))
expit      <- function(x) 1/(1+exp(-x))

p_control  <- base_p
p_treated  <- expit(logit(base_p) + log(OR_true))

y <- rbinom(length(stratum), 1,
            ifelse(treatment==1, p_treated, p_control))

df <- data.frame(stratum,
                 treatment = factor(treatment, levels=c(0,1)),
                 y)

tab <- with(df, table(stratum, treatment, y))
res <- mantelhaen.test(tab)

res

    Cochran-Mantel-Haenszel test

data:  tab
Cochran-Mantel-Haenszel M^2 = 3.2922, df = 3, p-value = 0.3487

library(dplyr)

set.seed(123)
n <- 100                             # RCT 대상자 수

baseline_SBP <- rnorm(n, 150, 20)    # 기저 혈압
treat_num    <- rbinom(n, 1, 0.5)    # 무작위배정
treat        <- factor(treat_num, levels=c(0,1))
lp0          <- -2 + 0.1*(baseline_SBP-150)
lp1          <- lp0 - 1.5 
p0           <- plogis(lp0)
p1           <- plogis(lp1)
y            <- rbinom(n,1,ifelse(treat_num==1, p1, p0))
df <- data.frame(y, treat, baseline_SBP)


calc_measures <- function(d) {
  # Unadjusted
  r1_un  <- mean(d$y[d$treat=="1"])
  r0_un  <- mean(d$y[d$treat=="0"])
  rd_un  <- r1_un - r0_un
  
  # g-computation
  m_gc   <- glm(y ~ treat + baseline_SBP, family=binomial, data=d)
  d1     <- transform(d, treat=factor(1,levels=c(0,1)))
  d0     <- transform(d, treat=factor(0,levels=c(0,1)))
  r1_gc  <- mean(predict(m_gc,newdata=d1,type="response"))
  r0_gc  <- mean(predict(m_gc,newdata=d0,type="response"))
  rd_gc  <- r1_gc - r0_gc
  rr_gc  <- r1_gc / r0_gc
  or_gc  <- (r1_gc/(1-r1_gc)) / (r0_gc/(1-r0_gc))
  
  # IPTW
  ps_mod <- glm(as.numeric(as.character(treat)) ~ baseline_SBP,
                family=binomial, data=d)
  ps     <- predict(ps_mod,type="response")
  w      <- ifelse(d$treat=="1", 1/ps, 1/(1-ps))
  r1_ip  <- sum(w * d$y * (d$treat=="1")) / sum(w * (d$treat=="1"))
  r0_ip  <- sum(w * d$y * (d$treat=="0")) / sum(w * (d$treat=="0"))
  rd_ip  <- r1_ip - r0_ip
  rr_ip  <- r1_ip / r0_ip
  or_ip  <- (r1_ip/(1-r1_ip)) / (r0_ip/(1-r0_ip))
  
  c(rd_un, r1_gc, r1_ip,
    rd_gc, rr_gc, or_gc,
    rd_ip, rr_ip, or_ip)
}

# 3) 원본 지표 계산
orig <- calc_measures(df)

# 4) 부트스트랩으로 SE 계산 (B=200)
B <- 200
boot_vals <- replicate(B, {
  idx <- sample(seq_len(n), n, replace=TRUE)
  calc_measures(df[idx,])
})
se_vals <- apply(boot_vals, 1, sd)

# 5) 결과 정리
res <- data.frame(
  Method      = c("Unadjusted","G-computation","IPTW"),
  RiskDiff    = c(orig[1],   orig[4],   orig[7]),
  SE_RiskDiff = c(se_vals[1],se_vals[4],se_vals[7]),
  RR          = c(NA,       orig[5],   orig[8]),
  SE_RR       = c(NA,       se_vals[5],se_vals[8]),
  OR          = c(NA,       orig[6],   orig[9]),
  SE_OR       = c(NA,       se_vals[6],se_vals[9])
)
print(res)

         Method   RiskDiff SE_RiskDiff        RR     SE_RR        OR     SE_OR
1    Unadjusted -0.1041667  0.07519916        NA        NA        NA        NA
2 G-computation -0.1567208  0.05039919 0.4074673 0.1410154 0.3358952 0.1375932
3          IPTW -0.1386437  0.06140822 0.4791533 0.1800494 0.4030100 0.1910830

SDTM vs ADaM 변수 비교

1. SDTM 주요 변수 구조

2. ADaM으로 전환 시 주요 변경 사항

ADaM 전용 파생 변수

1. 기본 변수:
   • AVAL: 분석용 수치값 (예: LB도메인의 VSSTRESN → AVAL)
   • CHG: 기준값 대비 변화량
   • PCHG: 백분율 변화량
2. 플래그 변수:
   • SAFFL: 안전성 평가 집단 플래그
   • ITTFL: Intent-to-Treat 플래그
   • ANL01FL: 주요 분석 플래그
3. 날짜 변수:
   • ADT: 분석용 숫자형 날짜
   • ADY: 기준일(DAY 1) 대비 일수

flowchart TB
    SDTM["SDTM Domain: LB"] -->|Transform| ADAM["ADaM ADLB Dataset"]
    
    SDTM --> LB1[("LBTEST(Test Name)")]
    SDTM --> LB2[("LBORRES(Result)")]
    SDTM --> LB3[("LBDTC(Date)")]
    
    ADAM --> AD1[("PARAMCD(Standard Code)")]
    ADAM --> AD2[("AVAL(Numeric Value)")]
    ADAM --> AD3[("ADT(Analysis Date)")]
    ADAM --> AD4[("ANRIND(Reference Range)")]
    
    ADAM --> Analysis[["Statistical Analysis"]]

ADSL

ADSL은 임상 시험에서 환자별 기초 정보를 담는 핵심 데이터셋으로, 주요 변수와 분석에 활용된다.

목적:
         임상 시험 대상자(Subject)의 인구통계학적 정보, 치료 그룹, 기초 값 등 개인 수준 데이터를 제공.
구조:
         한 행에 한 환자의 정보가 포함되며, USUBJID (고유 환자 식별자)로 구분.
활용:
         효능/안전성 분석의 기초 데이터로 사용.

주요 변수 (Columns)

#load packages

library(metacore)
library(metatools)
library(pharmaversesdtm)
library(admiral)
library(xportr)
library(dplyr)
library(tidyr)
library(lubridate)
library(stringr)
library(DT)

# Read in input SDTM data
dm <- pharmaversesdtm::dm
ds <- pharmaversesdtm::ds
ex <- pharmaversesdtm::ex
ae <- pharmaversesdtm::ae
vs <- pharmaversesdtm::vs
suppdm <- pharmaversesdtm::suppdm

#in case; importing SAS datasets using haven::read_sas()
# NA가 아닌 ""로 읽히기 때문에, NA처리를 따로 해줘야한다.
dm <- convert_blanks_to_na(dm)
ds <- convert_blanks_to_na(ds)
ex <- convert_blanks_to_na(ex)
ae <- convert_blanks_to_na(ae)
vs <- convert_blanks_to_na(vs)
suppdm <- convert_blanks_to_na(suppdm)

names(dm)
#  [1] "STUDYID"  "DOMAIN"   "USUBJID"  "SUBJID"   "RFSTDTC"  "RFENDTC"  "RFXSTDTC" "RFXENDTC" "RFICDTC"  "RFPENDTC" "DTHDTC"   "DTHFL"    "SITEID"  
# [14] "AGE"      "AGEU"     "SEX"      "RACE"     "ETHNIC"   "ARMCD"    "ARM"      "ACTARMCD" "ACTARM"   "COUNTRY"  "DMDTC"    "DMDY"    
names(suppdm)
# [1] "STUDYID"  "RDOMAIN"  "USUBJID"  "IDVAR"    "IDVARVAL" "QNAM"     "QLABEL"   "QVAL"     "QORIG"    "QEVAL"   

# merge 대신 suppdm을 통해 간편하게 확인할 수 있다.
dm_suppdm <- combine_supp(dm, suppdm)

names(dm_suppdm)
#  [1] "STUDYID"  "DOMAIN"   "USUBJID"  "SUBJID"   "RFSTDTC"  "RFENDTC"  "RFXSTDTC" "RFXENDTC" "RFICDTC"  "RFPENDTC" "DTHDTC"   "DTHFL"    "SITEID"  
# [14] "AGE"      "AGEU"     "SEX"      "RACE"     "ETHNIC"   "ARMCD"    "ARM"      "ACTARMCD" "ACTARM"   "COUNTRY"  "DMDTC"    "DMDY"     "IDVARVAL"
# [27] "COMPLT16" "COMPLT24" "COMPLT8"  "EFFICACY" "ITT"      "SAFETY"

# Read in metacore object
metacore <- spec_to_metacore(
  path = "./safety_specs.xlsx",
  # All datasets are described in the same sheet
  where_sep_sheet = FALSE
) %>%
  select_dataset("ADSL")

adsl_preds <- build_from_derived(metacore,
  ds_list = list("dm" = dm_suppdm, "suppdm" = dm_suppdm),
  predecessor_only = FALSE, keep = FALSE
)